Cancers du sein avec récepteurs hormonaux positifs - Faut-il tenir compte des facteurs de risque de récidive pour choisir entre des durées d’administration de 5 ou 10 ans ?

Ainsi, d’après la métaanalyse publiée en 2011 par l’ Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG), après 5 ans de tamoxifène, on observe un taux de récidives tumorales de 16,4 % contre 28,7 % chez les témoins, soit une baisse de 40 % en valeur relative (et 12 % en valeur absolue) (1). De plus, il existe un effet de report : le bénéfice se poursuit pendant les 5 années qui suivent l’arrêt de la prise. Le taux de récidives à distance est de 25,9 % chez les patientes ayant préalablement pris du tamoxifène contre 40,1 % chez les patientes n’en ayant pas pris, soit une réduction du taux de récidives de 30 % en valeur relative (et 14 % en valeur absolue). Sur 15 ans (les 5 années de prise inclues), la mortalité par cancer passe de 13,2 % à 9,2 %, soit un gain de 4 % (30 % en valeur relative). L’efficacité des inhibiteurs d’aromatase est encore plus marquée (15 % de gain de mortalité par cancer en valeur relative par rapport au tamoxifène sur 10 ans, dont les 5 années de prise). On trouvera dans le 2 e article analysé ci-après l’explication du phénomène de report proposée par V.C. Jordan, ouvrant d’intéressantes perspectives thérapeutiques (3). Quelles patientes tireront un bénéfice du traitement prolongé ? Plusieurs études – mais pas toutes (4) – ont montré qu’allonger la durée d’administration des anti-estrogènes au-delà de 5 ans augmente l’efficacité thérapeutique. C’est en particulier le cas avec le tamoxifène, mais cela ne semble pas se confirmer avec les inhibiteurs d’aromatase. Dans tous les cas, allonger la durée d’administration se fait au prix d’un accroissement des effets secondaires et des complications. La plupart affectent la qualité de vie, comme les symptômes ménopausiques, les douleurs articulaires et les syndromes du canal carpien. D’autres, rares, peuvent mettre en jeu le pronostic vital comme les embolies pulmonaires, les cancers de l’endomètre et les fractures ostéoporotiques. Dès lors, la prolongation éventuelle de la prescription ne doit plus se raisonner de manière binaire, mais en termes de risques vs bénéfices. La question n’est plus « une administration d’antiestrogènes pendant 10 ans est-elle plus efficace qu’une administration pendant 5 ans ? », mais devient « quelles patientes tireront un bénéfice à continuer les anti-estrogènes au-delà de 5 ans ? ». En raison de l’effet de report, il faut donc poursuivre le recueil de données pendant une période allant bien au-delà des 5 ans de prise pour avoir une idée précise de l’efficacité du tamoxifène. Les investigateurs de l’EBCTCG, sous la plume de H. Pan et coll. (2017), ont fait une métaanalyse destinée à répondre à cette question (2). Ces investigateurs sont restés fidèles à leur méthodologie, puisqu’il s’agit d’une métaanalyse faite à partir des données individuelles des patientes et incluant 88 essais randomisés. Font l’objet de l’analyse les patientes ayant un cancer avec récepteurs hormonaux positifs, de taille T1 ou T2, ayant jusqu’à 9 ganglions axillaires envahis, âgées de moins de 75 ans lors du diagnostic et ayant reçu du tamoxifène pendant 5 ans. Environ trois quarts des patientes ayant des ganglions positifs ont reçu une chimiothérapie, mais l’existence ou l’absence de chimiothérapie lors du traitement initial n’est pas prise en compte ici (la chimiothérapie n’affectant pas l’efficacité du tamoxifène, que leur administration soit concomitante ou séquentielle (1)). Une première analyse des patientes porte sur la totalité de la période d’étude, c’est-à-dire du début du traitement par tamoxifène jusqu’à 20 ans de suivi (74 194 patientes, 78 essais). La deuxième analyse (62 923 patientes, 88 essais) porte uniquement sur des patientes qui auraient été susceptibles d’être éligibles à une prolongation du traitement adjuvant par antiestrogènes à l’issue d‘une première séquence de 5 ans de tamoxifène. Différence : les patientes ayant interrompu la prise médicamenteuse avant l’échéance de 5 ans et les patientes ayant présenté une complication tumorale (récidive ou cancer controlatéral) avant cette date sont exclues. Cette deuxième analyse porte donc uniquement sur le devenir, pendant une période de 15 ans, de patientes ayant initialement pris du tamoxifène pendant 5 ans. Elle répond plus directement à la question posée. Les données sont analysées en fonction de la taille tumorale (T1 ou T2), du nombre de ganglions axillaires envahis (0, 1-3, 4-9), et des principaux marqueurs biologiques des tumeurs. Cinétique des complications Analyse portant sur l'ensemble de la période d'observation Les complications surviennent de façon continue, presque linéaire, tout au long de la période d’observation. Tailles tumorales T1 et T2 confondues, l’incidence annuelle des récurrences tumorales à distance est en moyenne de 1,1 % chez les femmes ayant initialement des ganglions axillaires indemnes (figure 1A), soit une incidence cumulée à 20 ans de 22 %. L’incidence annuelle ne varie pratiquement pas au cours du temps. Chez les patientes ayant initialement 4 à 9 ganglions axillaires envahis, le taux de récurrences tumorales est doublé. Il est en moyenne de 2,6 %par année (incidence cumulée à 20 ans : 52 %). La mortalité par cancer suit une évolution de même type, avec une incidence annuelle moyenne de 0,8 % dans le groupe ayant des ganglions axillaires indemnes (incidence cumulée à 20 ans : 15 %). Elle est trois fois plus élevée chez les patientes ayant initialement 4 à 9 ganglions axillaires envahis (2,5 % par année, incidence cumulée à 20 ans : 49 %) (figure 1A). Figure 1. Incidence cumulée sur 20 ans des récurrences tumorales et de la mortalité à long terme. A. Cohortes des patientes devant prendre 5 ans de tamoxifène. Analyse portant sur les seules patientes indemnes de récidive après 5 ans de prise de tamoxifène (années 5-20) L’incidence des récidives tumorales à distance varie selon les caractéristiques T et N de la tumeur initiale. Elle est inférieure à 1 % par année chez les patientes initialement classées T1 N0 (figure 1B), soit une incidence cumulée à 15 ans de suivi post-tamoxifène de 13 %. Elle est près de 4 fois plus élevée chez les patientes initialement classées T2 N4-9 (incidence annuelle moyenne de récidives tumorales de 2,7 % par an ; incidence cumulée à 15 ans de suivi post-tamoxifène : 41 %) (figure 1B). La mortalité par cancer suit une évolution parallèle : incidence annuelle moyenne de 0,9 % par an ; incidence cumulée à 15 ans de suivi post-tamoxifène : 29 % (figure 1B). Figure 1. Incidence cumulée sur 20 ans des récurrences tumorales et de la mortalité à long terme. B. Cohortes des patientes ayant pris 5 ans de tamoxifène. Facteurs de risque de complication tumorale L’analyse par sous-groupes montre que certains facteurs de risque élevés de complication tumorale (récurrence locorégionale ou à distance, ou mort par cancer) diffèrent entre les périodes d’observation. Que ce soit pendant la période de prise du tamoxifène (années 0-5) ou les années qui font suite à l’arrêt de la prise (années 5-20), trois paramètres représentent des facteurs de risque élevés de complication tumorale : la taille tumorale et le statut ganglionnaire initiaux et le jeune âge lors du diagnostic. Le grade tumoral et un taux élevé d’anticorps Ki 67 représentent des facteurs de risque intermédiaires pendant la période de prise thérapeutique. Ainsi, pour le groupe de meilleur pronostic T1 N0, le risque de récurrence à distance passe de 10 % en 15 ans en cas de bas grade à 17 % en cas de haut grade, soit une différence de 0,5 % d’incidence annuelle moyenne. La positivité du récepteur à la progestérone et le statut HER2 positif ont une valeur pronostique faible pendant la période de prise. Elle disparaît au-delà (tableau). On peut noter que la taille tumorale et le statut ganglionnaire initiaux n’ont pas d’influence sur le taux de survenue de cancers du sein controlatéraux. Première conclusion • Cette métaanalyse confirme qu’au décours de 5 ans de tamoxifène, le taux de complications tumorales reste non négligeable. Le taux cumulé de complications tumorales à 20 ans varie entre 13 % dans le sous-groupe de meilleur pronostic (T1 N0) à 49 % chez les patientes initialement classées T2 N+(3-9). • Les facteurs de risque de complications tumorales à distance les plus élevés sont la taille tumorale, l’envahissement ganglionnaire axillaire et l’âge de la patiente lors du diagnostic. Après prise en considération de ces paramètres, pour les années qui suivent 5 ans de tamoxifène, grade tumoral et marqueur Ki67 ont une valeur prédictive faible sur le taux de survenue des complications tumorales ; positivité du récepteur à la progestérone et statut HER2 positif ont une valeur pronostique nulle. Ces informations doivent être prises en considération dans la réflexion bénéfice/risque de continuer ou non les anti-estrogènes au-delà de 5 ans. Peut-on mettre à profit l’effet de report pour éliminer les micrométastases résistantes aux antiestrogènes de première ligne ? Certes, la prise d’un traitement adjuvant par anti-estrogènes (tamoxifène ou inhibiteurs de l’aromatase) pendant 5 à 10 ans permet une diminution statistiquement significative du taux de récidives tumorales et de la mortalité par cancer du sein. Les anti-estrogènes ayant un effet cytostatique plutôt que cytotoxique, on pouvait craindre un rebond tumoral à l’arrêt du traitement sous l’effet de l’estradiol endogène. Or, c’est l’inverse que l’on observe : le bénéfice persiste à l’arrêt de la prise, et cela pendant au moins 5 ans. Cet effet de report paradoxal de l’effet du tamoxifène ( carry over effect) est rapporté à un changement de chimiosensibilité des cellules tumorales constituant d’éventuelles micrométastases. Ce mécanisme a été démontré expérimentalement sur des cultures cellulaires. Sous la pression de la sélection, on voit émerger des clones résistants, voire même devenus dépendants des antiestrogènes pour leur survie et leur croissance. Pour ces clones, les estrogènes ajoutés au milieu de culture