Traitement des cancers du sein localisés : évolution vers une désescalade thérapeutique ou vers l’intensification ?

La chimiothérapie néoadjuvante (CTNA), c’est-à-dire administrée avant la chirurgie, a été introduite dans l’arsenal thérapeutique des cancers du sein dans la décennie 1960. Ses promoteurs l’avaient initialement créditée du bénéfice d’éradiquer d’éventuelles cellules micrométastatiques déjà présentes lors de l’intervention. Cette hypothèse n’a pas fait sa preuve clinique. En revanche, la CTNA a répondu à son but premier, la possibilité de rendre opérables des tumeurs inopérables d’emblée du fait de leur extension locale. Puis l’usage de la CTNA a été étendu. Dans un premier temps, pour rendre accessibles à une chirurgie conservatrice des tumeurs opérables mais volumineuses. Dans un second temps, la CTNA s’est adressée à des tumeurs de plus petite taille. Le but était de permettre l’évaluation de l’efficacité de la chimiothérapie utilisée sur la cible tumorale. En 2018, l’ Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group a réalisé la métaanalyse de 10 essais randomisés comparant chimiothérapie adjuvante ou néo-adjuvante en cas de cancer du sein opérable d’emblée. L’analyse a inclus les dossiers de 4 756 patientes. La CTNA s’accompagne d’une réponse partielle ou complète dans près de 70 % des cas. Le taux de chirurgie mammaire conservatrice passe de 49 % à 65 %. L’efficacité carcinologique des deux modalités est équivalente. Ainsi, avec un recul de 15 ans, survie sans métastase, mortalité par cancer du sein ou mortalité globale sont semblables. Par contre, la chirurgie ma m maire conservatrice après CTNA expose les patientes à un taux plus élevé de récidives locales. Il passe de 15,9 % à 21,4 %, soit un excès brut de 5,5 %. L’augmentation du taux de récidives locales en cas de chirurgie conservatrice après CTNA n’est pas retrouvée dans toutes les études. Néanmoins, cette constatation rend compte de la diversité d’attitudes chirurgicales que l’on observe après CTNA, y compris en cas de réponse tumorale complète : chirurgie conservatrice le plus souvent, mais aussi abstention chirurgicale complète et, à l’autre extrémité du spectre, mastectomie classique systématique de sécurité. Parallèlement à son bénéfice concernant l’opérabilité, la réponse tumorale à la CTNA présente un intérêt prédictif, démontré dans la plupart des sous-types tumoraux. Plusieurs études ont permis de montrer qu’une bonne réponse locale est corrélée à une meilleure survie. En conséquence, la réponse histologique complète est souvent considérée comme un marqueur biologique prédictif de la survie à long terme. Dès lors, lorsque le protocole thérapeutique prévoit qu’une patiente sera éligible à une chimiothérapie, son administration en situation néo-adjuvante est en train de devenir une option thérapeutique standard. C’est en particulier le cas des tumeurs triple négatives et des tumeurs ERBB2 positives. À la suite de ces résultats, la réflexion thérapeutique s’est développée dans plusieurs directions. La première est d’améliorer les conditions permettant une chirurgie conservatrice après CTNA en toute sécurité carcinologique. C’est l’objet de l’étude de Zhen-Yu Wu et coll. (1). Du côté de la chimiothérapie néo-adjuvante, deux pistes sont explorées. La première est d’utiliser des chimiothérapies adjuvantes chez les patientes dont la réponse à la CTNA est incomplète. Ainsi, des associations comportant de la capécitabine ou des thérapies ciblées comme le trastuzumab emtansine (T-DM1) ont été utilisées. La seconde voie est de tester des CTNA plus agressives pour tenter d’augmenter le taux de réponses locales complètes, par exemple en intégrant d’emblée des thérapeutiques ciblées, comme les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. L’étude d’Élisabeth A. Mitendorf et coll. (2) s’inscrit dans ce cadre. Mastectomie classique ou partielle après CTNA ? L’étude de Zhen-Yu Wu et coll. vise à évaluer l’efficacité et la sécurité carcinologiques lorsque, après une CTNA, on réalise une mastectomie partielle avec reconstruction immédiate, en comparaison avec une mastectomie totale (encadré 1) (1). La mastectomie partielle peut être une mastectomie avec conservation de la plaque aréolo-mamelonnaire (PAM), ou une mastectomie avec conservation de l’étui cutané. Dans cette étude, il faut noter le soin avec lequel sont retenus les critères d’opérabilité en cas d’indication de mastectomie partielle. Le type en est déterminé en fonction de l’examen clinique — aspect, couleur, texture — de la peau et de la plaque aréolo-mamelonnaire, et de l’examen anatomopathologique peropératoire. S’il n’y a pas d’atteinte cutanée et que la PAM est cliniquement indemne, l’indication de principe est une mastectomie conservatrice de la PAM. L’indication est maintenue si l’examen extemporané peropératoire montre que les marges cutanées et les recoupes rétro-aréolaires sont indemnes de tissu carcinomateux. Dans le cas contraire, la procédure chirurgicale est transformée en mastectomie conservatrice de l’étui cutané. L’exérèse est alors étendue au mamelon, avec ou sans exérèse de l’aréole selon les cas. Patientes Après appariement par score de propension, deux groupes de 323 patientes chacun sont constitués. L’analyse montre qu’ils ne diffèrent pour aucune des catégories de variables pertinentes, comme l’âge des patientes lors du diagnostic et les caractéristiques cliniques et biologiques initiales des tumeurs. Le taux de réponse complète, partielle ou absente à la chimiothérapie néoadjuvante ne diffère pas entre les deux groupes. Également, la répartition des tailles tumorales et de l’envahissement ganglionnaire lors de l’intervention sont comparables. Les traitements complémentaires sont également équilibrés. La seule différence réside dans le taux de curage ganglionnaire axillaire, qui est plus élevé en cas de mastectomie conventionnelle par rapport aux mastectomies avec conservation (57,6 % contre 46,1 %, p = 0,004). Le suivi médian est de 68 mois (extrêmes : 17-126) pour le groupe mastectomie conventionnelle et 67 mois (extrêmes : 17-125) pour le groupe mastectomie conservatrice. Résultats Dans aucun cas une transformation en mastectomie totale n’a été nécessaire. L’analyse montre que la différence de technique chirurgicale utilisée ne s’accompagne pas de différence de pronostic entre les groupes mastectomie totale ou partielle. Les taux de récidive locale, récidive régionale et métastase à distance ne diffèrent pas (figures 1 à 3). Les taux de survie à 5 ans sans récidive locale, régionale, sans métastase et la survie globale sont également comparables (tableau 1). Dans une analyse complémentaire, les mêmes comparaisons sont faites sur le sous-groupe des patientes qui n’ont pas répondu à la chimiothérapie néo-adjuvante, soit 135 patientes dans le groupe mastectomie conventionnelle et 126 patientes dans le groupe mastectomie conservatrice. Les deux sous-groupes ne présentent pas de différence démographique ou de paramètres carcinologiques. De nouveau, on n’observe pas de différence en termes de taux de survie à 5 ans sans récidive locale, régionale, sans métastase et survie globale. En résumé L’analyse de Z-Y Wu et coll. démontre l’efficacité carcinologique et la sécurité de la mastectomie partielle avec reconstruction immédiate après CTNA, en comparaison avec la mastectomie totale. Cette conclusion est valable même en cas de mauvaise réponse à la CTNA. La validité de cette investigation est renforcée par plusieurs arguments : le nombre de patientes analysées est élevé ; la durée de suivi est longue ; les deux groupes comparés ont des caractéristiques démographiques et carcinologiques similaires. Il faut cependant souligner un point : le soin avec lequel sont sélectionnées les patientes. Avant de poursuivre l’intervention, l’examen clinique préalable est complété par des examens anatomopathologiques extemporanés. Apport de l’atézolizumab en situation néo-adjuvante Le travail d’E.A. Mitendorf et coll. vise à évaluer le bénéfice que pourrait apporter l’adjonction d’atézolizumab à une polychimiothérapie néo-adjuvante classique (2). L’atézolizumab est un anticorps monoclonal inhibiteur de point de contrôle immunitaire, dirigé contre la protéine PD-L1 (figures 4 et 5). L’investigation concerne des patientes ayant un cancer du sein triple négatif à un stade précoce (encadré 2). La CTNA consiste en l’administration séquentielle d’un taxane, suivi par une association anthracycline-cyclophosphamide. Parallèlement, les patientes reçoivent soit l’atézolizumab, soit un placebo (figure 6). La CTNA est suivie par une exérèse chirurgicale. L’examen anatomopathologique des tissus dont l’exérèse est réalisée lors de l’intervention conditionne l’indication d’un éventuel traitement chimiothérapique complémentaire. Lorsque la réponse locale est complète, les patientes du groupe atézolizumab continuent à recevoir cette molécule pendant 1 an ; le groupe témoin bénéficie d’une surveillance seule (figure 6). Les patientes chez lesquelles la réponse locale n’est pas complète reçoivent une chimiothérapie adjuvante selon les standards du centre où elles sont suivies. Elle peut comporter de la capécitabine et de l’atézolizumab. Pour toutes les patientes, l’indication d’une radiothérapie complémentaire est laissée à l’appréciation du praticien en charge de la patiente, selon les protocoles du centre où elle est traitée. Le critère de jugement principal est le taux de réponse histologique complète, défini comme l’éradication totale de toute tumeur invasive dans le sein et les ganglions lymphatiques (ypT0/is et ypN0). Les critères de jugement secondaires sont la survie sans événement (récidive, progression, décès), et la survie totale. L’analyse des données porte d’une part sur l’ensemble des patientes, et d’autre part sur le sous-groupe des patientes dont les tumeurs sont PD-L1 positives (les cellules immunitaires qui expriment PDL1 couvrent au moins 1 % de la surface tumorale). Résultats Le groupe atézolizumab comporte 165 patientes (durée moyenne de suivi : 20,6 mois) ; le groupe placebo en compte 168